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張伯禮院士、孫燕院士、秦叔逵教授專訪｜ 屹立中醫(yī)藥創(chuàng)新潮頭，阿可拉定譜寫(xiě)肝癌治療時(shí)代新章！
中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2022-01-24
近日，由北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司研發(fā)的淫羊藿素（阿可拉定，Icaritin）軟膠囊獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于不適合或拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者，外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下指標(biāo)的至少兩項(xiàng)：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
作為我國(guó)擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)小分子免疫調(diào)節(jié)劑、全球first-in-class一類原創(chuàng)新藥，淫羊藿素軟膠囊自研制到上市，歷時(shí)十五載，凝聚了國(guó)家有關(guān)部門(mén)、全國(guó)眾多專家的智慧和心血。值此收獲之際，本報(bào)特邀天津中醫(yī)藥大學(xué)教授、中國(guó)工程院院士張伯禮，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院教授、中國(guó)工程院院士孫燕和南京中醫(yī)藥大學(xué)教授和金陵醫(yī)院主任醫(yī)師秦叔逵分享淫羊藿素軟膠囊研發(fā)心路，暢談其臨床價(jià)值和科學(xué)意義，以指導(dǎo)我國(guó)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展。
守正創(chuàng)新，淫羊藿素樹(shù)立中醫(yī)藥現(xiàn)代化典范
系列重大專項(xiàng)支持，“first-in-class”不負(fù)使命
Q1：您如何評(píng)價(jià)淫羊藿素軟膠囊這一中藥原創(chuàng)新藥的獨(dú)特性和優(yōu)勢(shì)？
張伯禮院士：淫羊藿素是從傳統(tǒng)中藥淫羊藿中提取有效組分研制而成的小分子單體化合物，其研發(fā)先后獲得了國(guó)家科技部“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)等多項(xiàng)支持，且自成藥性研究開(kāi)始到臨床前研究再到臨床研究，每個(gè)階段都獲得了重大專項(xiàng)支持，歷時(shí)十余年終于獲批上市，屬于全球first-in-class的一類原創(chuàng)新藥，是中醫(yī)藥創(chuàng)新的成功代表，是我國(guó)新藥創(chuàng)制的重大成果。
淫羊藿素具有獨(dú)特的黃酮分子結(jié)構(gòu)和創(chuàng)新性的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，且療效突出、安全性優(yōu)越、可及性優(yōu)勢(shì)顯著，這是我們對(duì)該藥物的總體評(píng)價(jià)。具體而言，淫羊藿素可作用于相關(guān)信號(hào)通路，主要是抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎癥通路，減少腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6等炎癥因子產(chǎn)生，進(jìn)而抗炎癥、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能（如增強(qiáng)CD4+、CD8+T細(xì)胞功能），改善腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。
淫羊藿素作為一種源于中藥的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，基于前期的一系列研究數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為，其療效不遜于目前晚期HCC系統(tǒng)治療藥物中的化療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等先進(jìn)療法，且安全性、耐受性、可及性優(yōu)勢(shì)明顯，更利于患者良好依從。
吸納國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，定制中國(guó)方案，提供成功借鑒
Q2：淫羊藿素對(duì)比華蟾素Ⅲ期研究的成功對(duì)于中藥創(chuàng)新藥開(kāi)展臨床研究有哪些啟發(fā)？
張伯禮院士：任何新藥的成功研發(fā)都不是一蹴而就的，淫羊藿素軟膠囊的探索之路也經(jīng)歷了一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。從Ⅲ期研究結(jié)果中我們看到，在晚期HCC一線治療富集人群中，淫羊藿素組的中位總生存期（OS）大幅優(yōu)于華蟾素組，且安全性、生活質(zhì)量都顯著更優(yōu)。尤為值得今后的中藥創(chuàng)新藥研發(fā)借鑒的是，淫羊藿素Ⅲ期研究充分參考了既往國(guó)際前沿研究的富集設(shè)計(jì)理念，以復(fù)合生物標(biāo)志物人群及全人群進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)，為后續(xù)臨床實(shí)踐中利用這些指標(biāo)來(lái)精準(zhǔn)篩選淫羊藿素的優(yōu)勢(shì)人群提供了科學(xué)依據(jù)，使得真實(shí)世界臨床中的治療更加高效。
Q3：請(qǐng)您談?wù)勔蜣剿孬@批HCC適應(yīng)證的重要意義，并對(duì)中藥創(chuàng)新的前景發(fā)表寄語(yǔ)。
張伯禮院士：淫羊藿素的特性，可謂源于中藥、又高于中藥，是守正創(chuàng)新的優(yōu)異實(shí)踐。對(duì)于中藥現(xiàn)代化研究，我們既支持開(kāi)展復(fù)方、飲片、經(jīng)典名方等“原汁原味”的中藥研究，也鼓勵(lì)從中藥中提取有效組分進(jìn)行單體化合物或重新配伍研究。殊途同歸，都是為了研發(fā)出好的新藥，把中藥現(xiàn)代化的路越走越寬。淫羊藿素便是在提取單體化合物這條道路上走在了前列，為廣大的晚期HCC患者帶來(lái)了改善生存預(yù)后、提高生活質(zhì)量的新武器。
不拘一格、大膽創(chuàng)新、精細(xì)求證，才能加速推進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥的發(fā)展。期待未來(lái)國(guó)內(nèi)研究者、藥企能夠繼續(xù)攜手努力，創(chuàng)造出更多的新藥、好藥，造福百姓，服務(wù)于“健康中國(guó)”！
砥礪探索，從“偶然王國(guó)”到達(dá)“必然王國(guó)”
以優(yōu)異創(chuàng)新成果，獻(xiàn)禮黨的百年華誕
Q1: 您一路引領(lǐng)和指導(dǎo)了淫羊藿素的臨床研究，請(qǐng)您為我們分享其中的心路歷程，指導(dǎo)新藥臨床研究成功的精要。
孫燕院士：我與淫羊藿素的臨床研究“結(jié)緣”已十余年。淫羊藿素是采用現(xiàn)代工藝從傳統(tǒng)中藥淫羊藿中提取的有效單體化合物。我對(duì)扶正中藥也已做了數(shù)十年的研究，既往發(fā)現(xiàn)淫羊藿素能夠調(diào)控腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞功能。因此，研發(fā)之初，我們對(duì)淫羊藿素的成功就寄予了很高的期望。
特別吸引我、鼓舞我堅(jiān)持開(kāi)展淫羊藿素臨床研究的一個(gè)重要因素在于，在Ⅰ期劑量探索試驗(yàn)時(shí)，我們意外地發(fā)現(xiàn)其中3例HCC受試者服用淫羊藿素后特別有效，不僅肝臟腫瘤病灶明顯縮小，且肺轉(zhuǎn)移灶完全消失，肝功能、肝硬化都明顯好轉(zhuǎn)，一般狀況也明顯改善。隨訪4年時(shí)，患者生存狀態(tài)依然良好。
對(duì)于偶然的驚喜發(fā)現(xiàn)，如果能夠從中探尋出規(guī)律，研究就有望成功，從而走向“必然王國(guó)”。在隨后的Ⅱ期臨床研究中，淫羊藿素與晚期HCC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的靶向藥物索拉非尼療效相當(dāng)，優(yōu)于化療，且同樣有受試者獲得了長(zhǎng)期生存。
在此基礎(chǔ)上，我們繼續(xù)設(shè)計(jì)了全國(guó)多中心、隨機(jī)、雙盲、華蟾素對(duì)照的Ⅲ期研究，主要入組乙型肝炎病毒（HBV）陽(yáng)性的晚期HCC患者。在全國(guó)28家中心的共同參與和努力下，研究順利取得成功。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（2021ASCO）中，我們的Ⅲ期研究成果在國(guó)際頂級(jí)的學(xué)術(shù)舞臺(tái)上向全球同行口頭報(bào)告，引發(fā)了學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注。因?yàn)樽鳛橐环N中藥提取的小分子化合物，淫羊藿素的療效結(jié)果完全可與索拉非尼媲美，且安全性明顯更好，更利于患者長(zhǎng)期服用。2021年是中國(guó)共產(chǎn)黨成立100周年的偉大時(shí)刻，這一中醫(yī)藥優(yōu)異創(chuàng)新成果的獲得也是我們以實(shí)際行動(dòng)向黨的致敬和獻(xiàn)禮！
從扶正抗癌到免疫調(diào)控：淫羊藿素獨(dú)特機(jī)制彰顯中醫(yī)科學(xué)
Q2: 請(qǐng)您為我們介紹淫羊藿素有哪些獨(dú)特的作用機(jī)制。
孫燕院士：淫羊藿素并非直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善腫瘤微環(huán)境，抑制PD-L1表達(dá)和髓系抑制性細(xì)胞（MDSC）的作用等，來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，這也從中醫(yī)學(xué)角度驗(yàn)證了經(jīng)典的“扶正治則”腫瘤免疫治療理論。我們前期的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-L1、甲胎蛋白（AFP）、干擾素（IFN）-γ和TNF-α等生物標(biāo)志物水平都與淫羊藿素療效密切相關(guān)?；谝蜣剿氐拿庖哒{(diào)節(jié)機(jī)制，我們相信其未來(lái)非常有機(jī)會(huì)與靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，起到協(xié)同增效的作用，擴(kuò)大獲益人群和應(yīng)用范圍。
異病同治，拓展價(jià)值：淫羊藿素前景光明！
Q3: 您對(duì)淫羊藿素未來(lái)的探索和應(yīng)用前景有哪些期待？
孫燕院士：“異病同治”是中醫(yī)經(jīng)典理論，也是現(xiàn)代腫瘤學(xué)正日益興起的治療理念。淫羊藿素能夠抑制與炎癥免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路，理論上有望預(yù)防因?qū)w細(xì)胞長(zhǎng)期反復(fù)炎性刺激所致的癌變。因此，將淫羊藿素用于慢性萎縮性胃炎、遷延性肝炎等癌前病變的治療值得探索，可能取得很好的療效。研究正在開(kāi)展中，同時(shí)希望探尋出優(yōu)勢(shì)人群標(biāo)志物。殷切希望國(guó)內(nèi)同道積極參與和支持淫羊藿素后續(xù)的研究，將這一中醫(yī)藥創(chuàng)新成果的價(jià)值發(fā)揚(yáng)光大！
十五載磨一劍，淫羊藿素造福廣大肝癌病患
挖掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)，紓解肝癌治療困局
Q1：請(qǐng)您結(jié)合我國(guó)HCC治療現(xiàn)狀，談?wù)勔蜣剿氐难邪l(fā)背景。
秦叔逵教授：原發(fā)性肝癌是全球常見(jiàn)惡性腫瘤，以肝細(xì)胞癌（HCC）為主，尤其在中國(guó)高發(fā)常見(jiàn)。中國(guó)的人口只占到全球的19%，但肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占比分別高達(dá)全球總數(shù)的45%和47%，嚴(yán)重威脅人民健康，且社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。且與歐美國(guó)家相比，中國(guó)的HCC存在著高度異質(zhì)性。
在晚期HCC的一線治療中，約有四分之一的患者存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)肝病，基線情況較差，伴有肝功能異?；虿l(fā)癥，往往因?yàn)槎喾N原因不能夠或不愿意接受系統(tǒng)化療、分子靶向藥物治療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，過(guò)去只能接受支持對(duì)癥治療，面臨無(wú)有效藥物可用的困境，即存在著巨大的未被滿足的臨床需求。基于這些現(xiàn)狀，我們必須不斷探索符合中國(guó)國(guó)情的HCC治療道路，包括研發(fā)有效安全的創(chuàng)新藥物，同時(shí)也為全球的肝癌診療做出中國(guó)貢獻(xiàn)。
我國(guó)傳統(tǒng)中藥博大精深、源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的寶庫(kù)。近年來(lái)隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步，中藥的提取、合成和創(chuàng)新迎來(lái)了諸多契機(jī)。淫羊藿素（阿可拉定）軟膠囊就是由北京盛諾基醫(yī)藥科技公司研發(fā)的現(xiàn)代創(chuàng)新制劑，歷經(jīng)了15年。孫燕院士是我國(guó)腫瘤學(xué)的奠基人和開(kāi)拓者，在他的領(lǐng)導(dǎo)和信任下，我也積極投身于淫羊藿素的臨床研究之中。淫羊藿素的臨床研究非常嚴(yán)格規(guī)范，一路走來(lái)，從Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期試驗(yàn)逐步推進(jìn)（美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記號(hào)分別為ClinicalTrials.gov. NCT02496949；NCT01972672 ；NCT03236636)，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)地循證醫(yī)學(xué)探索，充分驗(yàn)證了其確切的抗HCC作用和良好安全性。特別需要指出的是，在淫羊藿素的研發(fā)過(guò)程獲得了國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）和藥品審評(píng)中心（CDE）領(lǐng)導(dǎo)和專家們的指導(dǎo)和幫助，充分體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)民族制藥企業(yè)、對(duì)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的高度重視，切實(shí)體現(xiàn)了落實(shí)“健康中國(guó)”宏偉戰(zhàn)略部署以及關(guān)懷患者生命健康，心系社會(huì)的責(zé)任。
以國(guó)際化視野開(kāi)拓現(xiàn)代化道路：富集設(shè)計(jì)鑄就精準(zhǔn)價(jià)值
Q2：淫羊藿素的Ⅲ期研究由孫燕院士和您共同牽頭開(kāi)展完成，請(qǐng)您為我們分享對(duì)這一原創(chuàng)新藥的研究體會(huì)。
秦叔逵教授：在設(shè)計(jì)淫羊藿素Ⅲ期研究時(shí)，我們組織全國(guó)的專家進(jìn)行了充分討論，同時(shí)獲得了CDE的科學(xué)指導(dǎo)，在與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家、CRO公司等共同協(xié)商下，最終選取了另一上市的現(xiàn)代中藥制劑華蟾素片作為陽(yáng)性對(duì)照；同時(shí)我們借鑒了國(guó)外的研究的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情和臨床實(shí)際，以三項(xiàng)指標(biāo)（血清AFP≥400 ng/mL，TNF-α<2.5 pg/mL和IFN-γ≥7.0 pg/mL；至少滿足其中的兩項(xiàng)）組成復(fù)合生物標(biāo)志物，對(duì)預(yù)后較差的富集人群進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)。這些生物指標(biāo)都可以抽外周血檢測(cè)，便于臨床上釆集。
試驗(yàn)結(jié)果表明：在晚期HCC富集人群一線治療中，淫羊藿素與華蟾素相比，具有顯著的生存獲益優(yōu)勢(shì)，主要終點(diǎn)OS大幅延長(zhǎng)（中位值：13.54個(gè)月對(duì)6.87個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.43, P=0.0092），即降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57%；且疾病進(jìn)展后繼續(xù)接受研究藥物治療，淫羊藿素軟膠囊組的中位OS仍然顯著優(yōu)于華蟾素對(duì)照組（18.97個(gè)月對(duì)11.43個(gè)月，HR=0.14, P=0.0094），繼續(xù)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)86%，能夠帶來(lái)持續(xù)的生存獲益。同時(shí)，在安全性、耐受性和生活質(zhì)量方面，淫羊藿素軟膠囊也有顯著優(yōu)勢(shì)。
基于突出的創(chuàng)新性和出色的研究數(shù)據(jù)，淫羊藿素軟膠囊被納入NMPA優(yōu)先審評(píng)審批藥物，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的審評(píng)和核查，于2022年1月10日獲得了附條件批準(zhǔn)上市。這是全世界范圍內(nèi)在肝癌領(lǐng)域第一個(gè)以采用外周血復(fù)合生物標(biāo)志物篩選富集人群的臨床研究結(jié)果作為主要審批依據(jù)的藥物。在該藥上市以后，在孫燕院士的指導(dǎo)下，我們將繼續(xù)擴(kuò)大人群，積極開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究，進(jìn)一步收集淫羊藿素的有效性和安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)探索聯(lián)合用藥，為臨床應(yīng)用提供更多的參考依據(jù)。
從民族走向世界：科學(xué)循證，精誠(chéng)團(tuán)結(jié)，傳承創(chuàng)新
Q3：請(qǐng)您談?wù)勚兴幵诳鼓[瘤領(lǐng)域的發(fā)展前景。
秦叔逵教授：多年來(lái)，黨和國(guó)家高度重視傳統(tǒng)中醫(yī)藥這一民族瑰寶，并且在中藥的現(xiàn)代化發(fā)展方面出臺(tái)了一系列政策法規(guī)，積極支持和大力推動(dòng)。從淫羊藿素的研發(fā)歷程中，我們可以總結(jié)出三點(diǎn)啟示與經(jīng)驗(yàn)。
第一，民族的也是世界的。我們要特別重視祖國(guó)中醫(yī)藥這一歷經(jīng)數(shù)千年實(shí)踐驗(yàn)證的寶貴資源，努力學(xué)習(xí)傳承和發(fā)揚(yáng)廣大。
第二，中醫(yī)藥的現(xiàn)代化，應(yīng)該采用國(guó)際上公認(rèn)的科學(xué)方法去研究和驗(yàn)證。淫羊藿素軟膠囊的循證研究之路就是一個(gè)很好的例證，值得借鑒。這也是淫羊藿素Ⅲ期研究數(shù)據(jù)能夠獲得國(guó)際認(rèn)可，遴選為2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO)大會(huì)口頭報(bào)告的重要原因之一。
第三，創(chuàng)新藥物的研發(fā)上市是一項(xiàng)系統(tǒng)工程、一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)工作（team work），需要國(guó)家有關(guān)部門(mén)的大力支持，需要研究者團(tuán)隊(duì)（包括基礎(chǔ)和臨床研究專家、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家）、申辦方和CRO公司等各方精誠(chéng)團(tuán)結(jié)、集思廣益，共同努力，才能研發(fā)成功，并且成為最好的藥物（best in class)。當(dāng)然，臨床研究的開(kāi)展完成離不開(kāi)受試者及其家屬的參與、信任及配合。
造福一線難治人群，釋放綜合治療潛力
Q4：您認(rèn)為淫羊藿素的上市對(duì)中國(guó)晚期HCC患者一線系統(tǒng)治療有哪些臨床意義和潛在影響？
秦叔逵教授：淫羊藿素軟膠囊的獲批上市，無(wú)疑將有效地填補(bǔ)預(yù)后較差的HCC富集人群未被滿足的治療需求，延長(zhǎng)其生存期，改善生活質(zhì)量。此外，我們團(tuán)隊(duì)前期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）的研究以及樊嘉院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）等雜志上的多項(xiàng)研究等，都確證了免疫治療與抗血管生成治療具有協(xié)同增效，因此聯(lián)合治療也逐漸成為晚期HCC的主流策略?；谝蜣剿剀浤z囊獨(dú)特的免疫調(diào)控機(jī)制以及良好的安全性，未來(lái)該藥與化療、分子靶向治療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制等系統(tǒng)治療以及與手術(shù)、介入、消融和放療等局部治療的有機(jī)聯(lián)合，都將是值得深入研究的方向。
淫羊藿素軟膠囊的成功研發(fā)和獲批上市，不僅具有重要的科學(xué)意義，也具有重要的社會(huì)和臨床價(jià)值！