證券日報：中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新崛起釋放廣闊市場紅利 華東醫(yī)藥拿下肝癌原創(chuàng)新藥淫羊藿素軟膠囊推廣權(quán)
1月15日晚間，華東醫(yī)藥（000963.SZ）宣布全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司的全資子公司北京珅諾基醫(yī)藥科技有限公司、海南珅諾基醫(yī)藥科技有限公司簽署產(chǎn)品獨(dú)家市場推廣協(xié)議，獲得小分子免疫調(diào)節(jié)國家一類創(chuàng)新藥（First-in-class）淫羊藿素軟膠囊于中國大陸27個省份的獨(dú)家市場推廣權(quán)。
淫羊藿素軟膠囊于今年1月10日附條件獲批上市，用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC），患者外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測指標(biāo)的至少兩項(xiàng)：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5pg/mL；IFN-γ≥7.0pg/mL。這標(biāo)志著，中藥創(chuàng)新藥淫羊藿素軟膠囊的商業(yè)化將邁出重要的一步。
近年來，我國藥品監(jiān)管改革不斷深化，藥品審評審批堅(jiān)持“四個最嚴(yán)”原則，以確保上市產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。2021年7月2日，CDE發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》對于抗腫瘤藥物的研發(fā)則提出了更高的要求，體現(xiàn)了科學(xué)評價臨床獲益的嶄新監(jiān)管理念。在此背景下，作為我國民族制藥企業(yè)自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥，淫羊藿素軟膠囊研發(fā)成功為中醫(yī)藥的守正創(chuàng)新和傳承發(fā)展樹立了現(xiàn)代化典范，不僅為癌癥患者治療提供了新的選擇，更是對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新模式及成果的肯定。
數(shù)代人磨一劍中藥現(xiàn)代化“薪火相傳”
中醫(yī)藥在兩千多年的傳承發(fā)展中，創(chuàng)造了舉世矚目的成就。如何將老祖宗留下的巨大財(cái)富推向世界，中醫(yī)藥如何走向國際舞臺一直是幾代人探索的方向。
20世紀(jì)六七十年代，以屠呦呦為代表的一批科學(xué)家，以中醫(yī)典籍為依據(jù)，以中藥青蒿為原料，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，成功創(chuàng)制了抗瘧新藥青蒿素，以青蒿素為核心的聯(lián)合療法（ACT）成為世界衛(wèi)生組織在全球推廣的治療瘧疾的******療法，屠呦呦因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
屠呦呦在公開信中她說：“中醫(yī)藥學(xué)是一個豐富的寶庫，從神農(nóng)嘗百草開始，中醫(yī)藥傳承幾千年，先輩們?yōu)槲覀兘沂玖酥参?、動物甚至礦產(chǎn)等自然資源與人類健康的關(guān)系和秘密；中醫(yī)藥凝聚了中國人幾千年來防病治病和養(yǎng)生保健的智慧。青蒿素的發(fā)現(xiàn)只是發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫的一種模式，繼承與發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥有多種模式和途徑，需要中醫(yī)藥工作者努力探索，創(chuàng)新前進(jìn)?！?/span>
中醫(yī)藥文化博大精深，用現(xiàn)代科學(xué)語言全部講清楚其原理，需要幾代中藥人薪火相傳。
作為一家以中藥現(xiàn)代化和生物科技相結(jié)合，專注腫瘤治療領(lǐng)域藥物研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，盛諾基一直是醫(yī)藥投資領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。公開資料顯示，盛諾基創(chuàng)始人孟坤博士是中國科學(xué)院的生物化學(xué)博士，并先后在美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成博士后工作，而后在分子生物學(xué)等領(lǐng)域持續(xù)深耕，并對淫羊藿進(jìn)行了持續(xù)的研究。歷經(jīng)十余年的研發(fā)，盛諾基已經(jīng)將淫羊藿用“現(xiàn)代科技”語言表達(dá)，成為中藥現(xiàn)代化和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的新范例。
1月10日，盛諾基研發(fā)的原創(chuàng)新藥淫羊藿素軟膠囊附條件獲批上市。淫羊藿素軟膠囊是創(chuàng)新小分子免疫調(diào)節(jié)劑，其核心成分為從傳統(tǒng)中藥材淫羊藿中提取純化的淫羊藿素，淫羊藿又名仙靈脾、剛前，收錄在典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》與《本草綱目》中，是臨床常用中藥。與青蒿素類似，淫羊藿素是從中藥材淫羊藿提取經(jīng)酶解獲得的含量在98.0%~102.0%的單體化合物。
盛諾基介紹，淫羊藿素化學(xué)全稱為異戊烯類黃酮化合物（3，5，7-三羥基-2-（4-甲氧基苯基）-8-（3-甲基丁-2-烯基）-4H-苯并吡喃-4-酮），屬于小分子免疫調(diào)節(jié)類抗腫瘤藥物，通過直接結(jié)合MyD88/IKKα，抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎癥通路，從而減少TNF-α、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生，下調(diào)IL6-JAK2-STAT3通路。分子通過直接結(jié)合IKKα，也抑制TNF-α對IKK-NF-κB信號通路的活化，進(jìn)而抑制PD-L1表達(dá)和降低抑制型免疫細(xì)胞MDSC，活化IFN-γ陽性CD8+T細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用。
清晰的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，明確的臨床作用機(jī)制，以傳統(tǒng)天然植物藥材為基礎(chǔ)，充分結(jié)合了西藥研發(fā)思路，此次，淫羊藿素軟膠囊獲批是我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化的典范。淫羊藿素軟膠囊曾先后獲得國家“十一五”、“十二五”、“十三五”等5項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的支持，并于2021年5月份被納入到優(yōu)先審評程序。目前，淫羊藿素軟膠囊已經(jīng)獲得用途專利、晶型專利、劑型專利等專利保護(hù)26項(xiàng)。
外周血標(biāo)志物富集人群臨床設(shè)計(jì)開啟中國晚期肝癌患者精準(zhǔn)治療新時代
數(shù)據(jù)顯示，2020年我國肝癌年新發(fā)病例達(dá)41.0萬人，占全球肝癌新發(fā)病例的49.4%，死亡39.1萬人，疾病負(fù)擔(dān)沉重，致死率高。Frost&Sullivan預(yù)測，到2030年中國肝癌年新發(fā)病例將達(dá)52.6萬例，嚴(yán)重威脅著人民的生命和健康。
中國的肝細(xì)胞癌患者存在高度異質(zhì)性，有別于歐美國家患者。乙型肝炎病毒（HBV）感染是我國最主要的肝癌病因。根據(jù)臨床前研究和I/II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，淫羊藿素軟膠囊對晚期肝細(xì)胞癌患者（85%屬于HBV陽性）具有安全性優(yōu)勢和顯著的生存獲益，特別是對甲胎蛋白（AFP）高表達(dá)預(yù)后較差的晚期肝細(xì)胞癌患者亦顯示出較好的臨床療效和顯著的安全性優(yōu)勢。淫羊藿素軟膠囊的臨床研究方案充分借鑒了最新的國際臨床富集設(shè)計(jì)指南和臨床研究的成功經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中國患者異質(zhì)性特征標(biāo)志物的精準(zhǔn)富集設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對晚期肝細(xì)胞癌患者的精準(zhǔn)選擇和治療探索，為預(yù)后較差的晚期肝細(xì)胞癌患者提供了更適合中國患者的解決方案。
根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，中國晚期肝細(xì)胞癌一線治療靶向藥市場規(guī)模由2014年的2.6億元增長至2018年的8.1億元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到160.7億元。晚期肝細(xì)胞癌的一線治療存在巨大且急迫的未滿足的臨床需求，亟待開發(fā)上市安全性好、療效可靠和藥物可及性好的新藥。未來，隨著更多瘤種領(lǐng)域的拓展、更多聯(lián)合策略的探索，淫羊藿素軟膠囊具有較大的開發(fā)潛力。
不同于單一靶點(diǎn)的靶向治療藥物，淫羊藿素的多靶點(diǎn)作用機(jī)制使其可通過多條通路改善腫瘤免疫微環(huán)境，降低了對PD-1或PD-L1抗體的耐藥性，產(chǎn)生對腫瘤治療的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效。
這意味著，淫羊藿素的上市，為患者提供了不同于細(xì)胞毒藥物、抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（如TKI）和免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的新選擇。
此外，淫羊藿素研發(fā)成果源于傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥，采用現(xiàn)代工藝提取，副作用較少，加之口服給藥的便利性利于患者長期良好依從。不僅如此，淫羊藿素還從中醫(yī)學(xué)角度驗(yàn)證經(jīng)典的“扶正治則”腫瘤免疫治療理論。
值得一提的是，淫羊藿素軟膠囊的獲批上市只是起點(diǎn)，伴隨著聯(lián)合治療的開發(fā)，其將給患者帶來更多治療方案。
盛諾基介紹，目前已成功合成了淫羊藿素單體化合物，并正在開發(fā)淫羊藿素新制劑，以便于擴(kuò)大淫羊藿素的應(yīng)用范圍，提高藥物療效，拓展全球市場。初步研究結(jié)果顯示，淫羊藿素新劑型擁有更好的藥代動力學(xué)特征和穩(wěn)定性，顯示了較廣的適應(yīng)癥拓展及便利性等開發(fā)潛力?；谇捌谂R床試驗(yàn)中展示的安全性優(yōu)勢及其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理，盛諾基亦計(jì)劃推動其免疫聯(lián)合治療的臨床產(chǎn)品管線開發(fā)，主要包括：淫羊藿素軟膠囊及其新制劑與溶瘤病毒、抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體、抗CD137抗體、放射性核素如釔90樹脂微球等治療方法聯(lián)用。在滿足合作協(xié)議相關(guān)條件下，中美華東擁有盛諾基研發(fā)出淫羊藿素新劑型、新制劑或與淫羊藿素軟膠囊有臨床替代作用的產(chǎn)品的市場推廣優(yōu)先簽約權(quán)。
政策東風(fēng)不斷中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新駛?cè)肟燔嚨?/span>
近年來，中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展迎來了政策和市場的春天。
2021年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)12個中藥新藥（含9個創(chuàng)新藥）上市，創(chuàng)近5年新高。獲批數(shù)量攀高的背后，是中藥審評審批政策的與時俱進(jìn)，以及現(xiàn)代醫(yī)藥理論的發(fā)展、研究方法的進(jìn)步和技術(shù)水平的飛速提升，為中藥行業(yè)提供新的發(fā)展機(jī)遇。
2021年12月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，對改革完善中藥審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展進(jìn)行整體規(guī)劃。
2022年初，國家藥監(jiān)局發(fā)布《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，對在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥，提出不同注冊分類臨床方面溝通交流的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、會議資料要求以及關(guān)注點(diǎn)，其中包括人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
據(jù)媒體報道，國家藥監(jiān)局工作人員表示，國家藥監(jiān)局以臨床價值為導(dǎo)向，指導(dǎo)企業(yè)找準(zhǔn)臨床定位、開展科學(xué)研究、取得可靠證據(jù)，為中藥新藥研制助力?！叭Y(jié)合”是指中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系，體現(xiàn)了傳承精華、守正創(chuàng)新的原則，尊重中醫(yī)藥理論及傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，符合中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的需要。國家藥監(jiān)局圍繞“三結(jié)合”優(yōu)化審評策略，中藥新藥研發(fā)不強(qiáng)求“小白鼠點(diǎn)頭”，贏得了行業(yè)一致好評。
與此同時，我國中藥行業(yè)正逐步汲取現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展成果，中藥行業(yè)理論水平、研究水準(zhǔn)逐步提升。研究傳統(tǒng)中醫(yī)理論和中藥組方的同時，關(guān)注中藥有效成分的分離、提取、研究，改進(jìn)中藥給藥途徑，中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程不斷加速。淫羊藿素軟膠囊的獲批上市，也給予了后續(xù)中藥創(chuàng)新樹立了典范。
從產(chǎn)業(yè)角度來說，復(fù)興中醫(yī)藥，是一個漫長的過程，是中國文化自信逐步建立的過程，需要政策給予持續(xù)的支持。構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥審評審批機(jī)制，有望促使更多中藥新藥申報和審批數(shù)量增加。這一釋放的促進(jìn)中藥創(chuàng)新發(fā)展的積極信號，將極大激發(fā)企業(yè)的研發(fā)熱情和資本的投資熱潮，中藥行業(yè)仍有較大的發(fā)展成長空間。
華東醫(yī)藥是醫(yī)藥市場的“老兵”，以獨(dú)具眼光的投資能力著稱。公司歷經(jīng)20多年的發(fā)展，已發(fā)展成為集醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷為一體的大型綜合性醫(yī)藥上市公司，具有廣泛的商業(yè)覆蓋以及強(qiáng)大的市場營銷能力。此次公司選擇拿下淫羊藿素軟膠囊推廣權(quán)，正是看準(zhǔn)了中醫(yī)藥行業(yè)釋放的潛力，也有望憑借該品種在公司的發(fā)展史上書寫出濃墨重彩的一筆。