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同寫意：如何看待淫羊藿素軟膠囊的獲批及中藥創(chuàng)新藥的開發(fā)？
2022開年，創(chuàng)新藥、CXO整體仍在回調(diào)，中藥賽道卻迎來一片大好形勢(shì)。
1月10日，盛諾基研發(fā)的原創(chuàng)中藥淫羊藿素軟膠囊（曾用名阿可拉定，Icaritin）附條件獲批上市。盛諾基表示，淫羊藿素軟膠囊是繼青蒿素、三氧化二砷之后，基于中藥現(xiàn)代化和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的新范例。
此次淫羊藿素軟膠囊獲批的適應(yīng)癥，是用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC），患者外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測(cè)指標(biāo)的至少兩項(xiàng)：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
基于III期臨床的NDA數(shù)據(jù)獲得優(yōu)先審評(píng)且附條件上市通道獲批。這也意味著盛諾基需要在后續(xù)繼續(xù)完善相關(guān)研究，并更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證臨床獲益。另外，在此次注冊(cè)申報(bào)時(shí)，根據(jù)相關(guān)要求，最終采用了淫羊藿素軟膠囊的名稱，而非阿可拉定。
長(zhǎng)達(dá)十?dāng)?shù)年的研發(fā)之路
2002年至2007年，盛諾基實(shí)控人、核心研發(fā)人員孟坤從淫羊藿中分離、提取、鑒定出阿可拉定，為淫羊藿中具有抗腫瘤作用的有效單體化合物，對(duì)某些乳腺癌細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用。
此后，盛諾基團(tuán)隊(duì)又開展了阿可拉定在多個(gè)腫瘤包括乳腺癌、肝細(xì)胞癌及直結(jié)腸癌的體外體內(nèi)抗腫瘤活性的研究。于2010年開始至2020年十年間先后完成5項(xiàng)臨床研究，包括臨床I期劑量探索（2010-2012）、臨床IIA期劑量及適應(yīng)癥拓展（2012-2014）、臨床II期單臂晚期肝細(xì)胞癌療效及安全性研究（2013-2015）及III期臨床驗(yàn)證（2017-2020）包括阿可拉定分別對(duì)比華蟾素一線治療晚期肝細(xì)胞癌。
去年2021年1月，盛諾基宣布阿可拉定vs.華蟾素一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者的全國(guó)多中心注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)期中分析達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)?；诖?，同年4月，盛諾基重新按中藥注冊(cè)分類1.2類提交該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)。同年5月，該產(chǎn)品上市申請(qǐng)獲得NMPA受理并擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝細(xì)胞癌。
首個(gè)中藥創(chuàng)新小分子免疫調(diào)節(jié)劑
與青蒿素類似，阿可拉定是從中藥材淫羊藿提取經(jīng)酶解獲得的含量在98.0%~102.0%的單體化合物。
阿可拉定結(jié)構(gòu)式
阿可拉定單體小分子屬于免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，可通過直接結(jié)合并作用于在免疫系統(tǒng)和癌癥發(fā)生機(jī)理中起重要作用的TLR/NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)通道中的靶點(diǎn)蛋白MyD88和IKKα，調(diào)控以IL-6/JAK/STAT3為主的炎癥和免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞、腫瘤免疫微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的多個(gè)生物學(xué)功能，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞干性，抑制炎癥因子IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α表達(dá)、抑制免疫檢查點(diǎn)PD-L1表達(dá)。
此外，不同于單一靶點(diǎn)的靶向治療藥物，阿可拉定的多靶點(diǎn)作用機(jī)制使其可通過多條通路改善腫瘤免疫微環(huán)境，降低了對(duì)PD-1或PD-L1抗體的耐藥性，產(chǎn)生對(duì)腫瘤治療的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效。
換言之，阿可拉定的上市，為患者提供了不同于細(xì)胞毒藥物、抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（如TKI）和免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的新選擇。
獨(dú)特的補(bǔ)益作用機(jī)理，也使阿可拉定獲得過先后獲得國(guó)家“十一五”、“十二五”、“十三五”等5項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的支持，曾出現(xiàn)在Nature Review Clinical Oncology（2015）的“肝癌治療藥物研發(fā)進(jìn)展”中。從某種程度上來說，這也是中國(guó)原創(chuàng)first in class新藥的一次實(shí)踐。
另一方面，阿可拉定同樣備受投資界看好，盛諾基先后獲得過IDG、君聯(lián)資本、啟明資本、立達(dá)資本等風(fēng)險(xiǎn)投資公司的注資。
采用復(fù)合生物標(biāo)志物及適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)
根據(jù)Globocan 2020數(shù)據(jù)，2020年我國(guó)肝癌新發(fā)病例數(shù)（41萬）和死亡病例數(shù)（39萬）分別約占全球的45.6%和47.1%，均居世界之首。但與之相對(duì)，目前我國(guó)肝癌總體5年生存率僅為12.1%，晚期肝癌5年生存率不到5%，療效和生存預(yù)后亟待改善。
上述困境很大一部分原因在于，我國(guó)HCC患者存在高度異質(zhì)性，多數(shù)伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染及免疫功能異常，基礎(chǔ)肝病背景復(fù)雜且嚴(yán)重，例如肝炎、肝硬化、肝功能障礙及相關(guān)并發(fā)癥。約70%的患者初診時(shí)已為中晚期，到目前為止，尚沒有明確的驅(qū)動(dòng)基因作為晚期肝細(xì)胞癌標(biāo)志物用于臨床精準(zhǔn)治療。
為此，在方案設(shè)計(jì)上，支持阿可拉定獲批的III期臨床，采用的是復(fù)合生物標(biāo)志物及適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)，共納入283例未經(jīng)一線系統(tǒng)性治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分配至淫羊藿素軟膠囊治療組（n=141）或華蟾素對(duì)照組（n=142）。
富集人群中，90%以上為HBV相關(guān)肝癌患者，近90%人群高表達(dá)甲胎蛋白（AFP≥400 ng/mL），且大多患者伴有腫瘤肝外轉(zhuǎn)移或血管侵潤(rùn)，肝功能較差，血小板計(jì)數(shù)偏低。
去年6月，該項(xiàng)由我國(guó)著名腫瘤專家孫燕院士和秦叔逵教授牽頭領(lǐng)導(dǎo)的III期隨機(jī)對(duì)照（RCT）臨床期中分析結(jié)果，榮登2021 ASCO年會(huì)。
根據(jù)秦叔逵教授在2021 ASCO年會(huì)上做的報(bào)告（A Randomized, Double-Blinded, Phase III Study of Icaritin VersusHuachashu as the First Line Therapy in Biomarker-Enriched HBV-Related AdvancedHepatocellular Carcinoma with Poor Conditions: Interim Analysis Result），相較于對(duì)照組，阿可拉定在富集人群中的總生存期（OS）為13.5個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)57%（HR=0.43, P=0.0092），安全性良好。
富集人群中位OS數(shù)據(jù)
在疾病進(jìn)展（PD）后繼續(xù)用藥且研究期間未接受HCC標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療的富集人群中，阿可拉定組的中位OS對(duì)比對(duì)照組同樣具有顯著延長(zhǎng)，為18.97個(gè)月 vs. 11.43個(gè)月（HR=0.14, p=0.0094）。PD之后繼續(xù)使用，可以持續(xù)獲益，這與阿可拉定免疫調(diào)節(jié)機(jī)制相輔相成。
PD患者中OS數(shù)據(jù)
聯(lián)合治療或是阿可拉定未來一大看點(diǎn)
2020年5月，盛諾基遞交招股說明書，此后接受的數(shù)輪問詢，一部分焦點(diǎn)就在于核心產(chǎn)品阿可拉定的未來市場(chǎng)空間。
而根據(jù)此前披露的資料顯示，基于阿可拉定臨床試驗(yàn)中展示的安全性和免疫調(diào)節(jié)機(jī)理，盛諾基也計(jì)劃推動(dòng)其免疫聯(lián)合治療的臨床產(chǎn)品管線開發(fā)，主要包括：
1. 淫羊藿素軟膠囊與溶瘤病毒序貫聯(lián)合用藥
目前，盛諾基與李氏大藥廠達(dá)成合作協(xié)議，將在中國(guó)開發(fā)淫羊藿素軟膠囊和溶瘤病毒的聯(lián)合用藥。溶瘤病毒與淫羊藿素軟膠囊聯(lián)用，可增加T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷作用，溶瘤病毒可以協(xié)助淫羊藿素軟膠囊發(fā)揮依賴于CD8+T細(xì)胞的殺傷作用；可協(xié)同解除腫瘤細(xì)胞免疫逃逸；可協(xié)同改善腫瘤微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。
2. 淫羊藿素軟膠囊與抗PD-L1抗體聯(lián)用
此項(xiàng)研究合作方同樣是李氏大藥廠，雙方將在中國(guó)開發(fā)淫羊藿素軟膠囊和PD-L1抗體（ZKAB001）的聯(lián)合用藥。PD-L1單抗能夠阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1信號(hào)對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，并增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。而淫羊藿素軟膠囊可下調(diào)PD-L1蛋白的表達(dá)，降低PD-L1蛋白與PD-1的相互作用，從而能和PD-L1抗體起到協(xié)同和互補(bǔ)的作用。
3. 淫羊藿素軟膠囊與抗CD137抗體聯(lián)用
基于同天演藥業(yè)達(dá)成的協(xié)議，盛諾基將開發(fā)淫羊藿素軟膠囊與CD137抗體聯(lián)合治療腫瘤的項(xiàng)目。作為免疫活性的多功能調(diào)節(jié)劑，CD137抗體已成為癌癥免疫療法中有待探索的極具希望的靶標(biāo)。
在既往研究的動(dòng)物試驗(yàn)中，淫羊藿素軟膠囊和CD137激動(dòng)劑型抗體在抗腫瘤作用方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)，淫羊藿素軟膠囊能減輕CD137激動(dòng)劑型抗體引起的肝毒性。
除了溶瘤病毒與抗體，阿可拉定與靶向治療的聯(lián)合、阿可拉定在其他瘤種中的探索都引起行業(yè)注意。而此次附條件獲批后，相關(guān)研究的后續(xù)開展，同樣有待披露。
從阿可拉定看中藥賽道及創(chuàng)新紅利
阿可拉定的附條件獲批，發(fā)生在中藥股迅速升溫的背景下。
去年12月30日，國(guó)家醫(yī)保局、中醫(yī)藥管理局發(fā)布《關(guān)于醫(yī)保支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的指導(dǎo)意見》，旨在充分發(fā)揮醫(yī)療保障制度優(yōu)勢(shì)，支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。
無獨(dú)有偶，2022年初，NMPA發(fā)布《基于“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，對(duì)在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥，提出不同注冊(cè)分類臨床方面溝通交流的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、會(huì)議資料要求以及關(guān)注點(diǎn)，其中包括人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
可以明顯預(yù)期，經(jīng)歷前兩年新冠疫情中的表現(xiàn)，中藥板塊正迎來新一波紅利。2021年，共有12款中藥新藥獲NMPA批準(zhǔn)，2017年至2020年，每年的中藥新藥獲批數(shù)量分別是1、2、2、3個(gè)，去年則成為近5年來獲批中藥新藥最多的一年。
阿可拉定研發(fā)成果源于傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥，采用現(xiàn)代工藝提取，副作用較少，加之口服給藥的便利性利于患者長(zhǎng)期良好依從。不僅如此，阿可拉定還從中醫(yī)學(xué)角度驗(yàn)證經(jīng)典的“扶正治則”腫瘤免疫治療理論。
倘若阿可拉定能借助政策紅利，加速臨床研究，在多個(gè)領(lǐng)域驗(yàn)證小分子免疫調(diào)節(jié)劑的作用，或?qū)槭⒅Z基的后續(xù)發(fā)展乃至中醫(yī)藥塊注入一劑強(qiáng)心針。而中醫(yī)藥能否幫助當(dāng)下火熱的靶向之爭(zhēng)“降火”緩解靶點(diǎn)同質(zhì)化趨勢(shì)，也值得行業(yè)期待。
專家點(diǎn)評(píng)
秦叔逵：東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院主任醫(yī)師、教授，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）前任理事長(zhǎng)和現(xiàn)任副理事長(zhǎng)，同寫意新藥臨床俱樂部顧問
阿可拉定（Icaritin）軟膠囊，通用名淫羊藿素軟膠囊，是以傳統(tǒng)中藥淫羊藿中淬取及生物轉(zhuǎn)化獲得的有效單體研發(fā)而成的現(xiàn)代中藥制劑。
實(shí)驗(yàn)研究表明阿可拉定主要作用于腫瘤微環(huán)境，可以調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體 MyD88/IKK-α和多條炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，包括TLR/NF-kB/IL-6/JAK/STAT3，增強(qiáng)免疫T細(xì)胞功能并且解除免疫抑制，能夠明顯地控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
在臨床上有20-30%的肝細(xì)胞癌患者，確診時(shí)病期已經(jīng)較晚，病情復(fù)雜，體質(zhì)虛弱，不適合系統(tǒng)化療和分子靶向藥物治療，預(yù)后很差，缺乏有效而安全的治療藥物或方案，急需突破。同時(shí)，也是鑒于肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究薄弱，迄今沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的現(xiàn)狀，我們協(xié)作組借鑒了國(guó)際試驗(yàn)的成功經(jīng)驗(yàn), 并且結(jié)合中國(guó)肝癌患者的臨床特征，創(chuàng)新地設(shè)計(jì)了釆用三項(xiàng)復(fù)合標(biāo)志物富集人群的隨機(jī)對(duì)照研究，嚴(yán)格質(zhì)控，獲得了成功。III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：阿可拉定對(duì)于上述肝癌患者確切有效，生存獲益顯著，且安全性和耐受性良好。因此，具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。